Baseado em fatos reais, A Última Profecia é a assustadora história de John Klein (Richard Gere), um jornalista que perde sua esposa Mary (Debra Messing) em um acidente. Momentos antes, ela teria tido estranhas visões que a fizeram sair da avenida por onde passavam e bater o carro.

Viúvo, Klein tenta levar uma vida normal. Mas em uma viagem a trabalho, ele percorre com seu carro 650 quilômetros em apenas uma hora e chega em Point Pleasant. Lá ele conhece a policial Connie Parker (Laura Linney) e o perturbado Gordon Smallwood (Will Patton), que como Mary também vê coisas difíceis de acreditar.

Uma série de fatos sobrenaturais anuncia que catástrofes sem precedentes vão acontecer. Muitas pessoas podem morrer. A contagem regressiva já começou.